2023年(nián)9月，真邁生物合作客戶複旦大學(xué)附屬中山醫院孫愛軍和(hé)葛均波團隊在《Redox Biology》(IF: 11.4) 雜志上發表了一(yī)篇題為(wèi)“缺血再灌注模型中內(nèi)源性腺苷的(de)積累通過表觀遺傳重編程改善心肌細胞代謝”的(de)科研文章(zhāng)。該文章(zhāng)探讨了心髒細胞中腺苷激酶（ADK）在心肌缺血再灌注（I/R）損傷中的(de)作用，并探索了其作為(wèi)治療靶點的(de)潛力。研究發現，通過抑制ADK，可(kě)以導緻心肌細胞內(nèi)腺苷積累，降低(dī)DNA甲基轉移酶1（DNMT1）的(de)表達，并引起基因組的(de)低(dī)甲基化。此外，ADK敲除還增加了胰島素樣生長(cháng)因子(zǐ)-1（IGF-1）的(de)轉錄，促進心肌細胞的(de)葡萄糖代謝。這些變化共同作用可(kě)以減輕心肌缺血再灌注損傷，該研究提供了一(yī)種新的(de)治療策略。
圖1 心肌ADK/DNMT1/IGF-1軸的(de)機制模型及其下遊代謝作用
心髒缺血再灌注（I/R）損傷會引起缺血性心髒病的(de)長(cháng)期不良預後，且與缺血性心髒病的(de)高(gāo)發病率相關。因此，尋找減輕再灌注損傷的(de)新靶點是臨床治療中亟需解決的(de)問題。腺苷激酶（ADK）在心髒腺苷代謝中起着重要作用，而抑制ADK會增加心肌腺苷水平。盡管已有研究證實細胞外腺苷對缺血/再灌注（I/R）的(de)心髒有保護作用，但是ADK在心髒I/R損傷中的(de)作用機制目前尚不清楚。
研究者構建了不同時間點的(de)I/R小鼠模型，使用真邁生物GenoLab M測序儀對I/R組和(hé)對照組樣本進行了轉錄組測序。結果表明:相對對照組，ADK基因的(de)表達在I/R組顯著上調。通過與ADK相關通路分析發現，在I/R組中，ADK、DNMT1（DNA甲基化轉移酶1的(de)編碼基因，負責在細胞分裂過程中維持DNA甲基化水平）和(hé)其他代謝相關基因發生了顯著變化(圖2C)。此外，相關性分析顯示，ADK與IGF-1（胰島素樣生長(cháng)因子(zǐ)1的(de)編碼基因，對細胞生長(cháng)、增殖和(hé)存活起重要作用）呈強負相關，與DNA甲基化相關編碼基因呈中等負相關(圖2D)。
圖2 ADK被發現是參與I/R期間代謝變化的(de)潛在候選基因
此外研究發現，敲除心肌細胞中ADK基因可(kě)以導緻細胞內(nèi)腺苷積累，降低(dī)DNA甲基轉移酶1（DNMT1）的(de)表達，并導緻DNA低(dī)甲基化狀态。這些變化與改善心肌細胞的(de)葡萄糖代謝和(hé)減輕心肌I/R損傷有關。ADK的(de)缺失通過調節DNMT1和(hé)胰島素樣生長(cháng)因子(zǐ)-1（IGF-1）的(de)表達，發揮心髒保護作用。IGF-1的(de)表達增加可(kě)以逆轉ADK缺失對心肌I/R損傷的(de)保護效應，表明增加IGF-1表達可(kě)能具有治療心肌I/R損傷的(de)潛力。最後通過動物模型和(hé)細胞實驗，研究人員進一(yī)步探索了ADK缺失對心肌能量代謝的(de)影響，并發現ADK/DNMT1/IGF-1軸在調節心肌細胞能量代謝中起着重要作用。
總的(de)來說，該研究揭示了心肌細胞中ADK的(de)缺失對心肌I/R損傷的(de)保護作用，以及ADK/DNMT1/IGF-1軸在調節心肌能量代謝和(hé)心髒保護中的(de)重要性。
本研究通過轉錄組測序發現ADK基因在I/R組中高(gāo)表達，随後探究了ADK在心肌I/R損傷中的(de)作用及其對葡萄糖代謝的(de)影響。研究表明，ADK缺失誘導的(de)腺苷積累和(hé)随後DNMT1和(hé)IGF-1表達的(de)調節有助于觀察到的(de)心髒保護作用。這些發現有助于我們理(lǐ)解心髒健康和(hé)患病狀态下代謝與表觀遺傳修飾之間複雜的(de)相互作用。
Wang P, Gao R, Wu T, et al. Accumulation of endogenous adenosine improves cardiomyocyte metabolism via epigenetic reprogramming in an ischemia-reperfusion model[J]. Redox Biology, 2023, 67: 102884.